Ngày 22 tháng 3, năm Đoan Khánh thứ nhất (1505), Thái hoàng thái hậu đột ngột qua đời, hưởng thọ 65 tuổi. Uy Mục oán hận Thái hoàng thái hậu, cho rằng bà đã thường xuyên xúc phạm, nhục mạ mẹ ruột của mình, nên khi vừa lên ngôi, đã ngầm sai bọn thân tín đánh thuốc độc giết chết Thái hoàng thái hậu. Để che giấu tội giết bà nội, ông ban bố nghỉ chầu bảy ngày để chịu tang, dâng thụy hiệu cho bà tỏ lòng kính trọng.

Ngày 5 tháng 6 cũng năm ấy, ông giết quan Lễ bộ Thượng thư là Đàm Văn Lễ và quan Đô Ngự sử là Nguyễn Quang Bật. Trước đây khi Hiến Tông mất, Nguyễn Kính phi đã mang vàng lụa đến tặng Văn Lễ và Quang Bật để họ lập con mình lên ngôi. Tuy nhiên, hai người này đã không chịu lập Uy Mục mà quyết chí lập Túc Tông theo di chiếu của tiên đế, do đó ông căm giận lắm[1]. Đến đây, Uy Mục dùng mưu của hai gian thần Khương Chủng và Nguyễn Nhữ Vi để biếm chức hai người xuống làm Thừa tuyên sứ ở Quảng Nam và bắt họ vào Nam nhận việc. Khi họ đến con sông lớn ở huyện Chân Phúc, ông sai một toán quân đuổi theo bắt phải tự tử. Hai người khi sắp gieo mình xuống nước đã ngâm thơ quốc ngữ rồi mới tuẫn tiết. Sau này các đình thần trong bụng ai cũng biết là hai người chết không đáng tội, liền can gián ông, ông bèn đổ tội cho Nguyễn Nhữ Vi rồi giết y.

Tháng giêng năm 1507, khi sang Đại Việt để sách phong cho Lê Uy Mục làm An Nam Quốc vương (安南國王), phó sứ thần của nhà Minh là Hứa Thiên Tích (許天錫) trông thấy tướng mạo hoàng đế, đã làm thơ gọi ông là Quỷ vương (鬼王):

Ông từ khi lên ngôi không chăm lo chính sự, chỉ ham rượu chè, gái đẹp, thích giết người, đêm nào cũng cùng với cung nhân uống rượu vô độ rồi hành lạc, đến khi say thì giết đi. Tính vốn ưa vũ dũng, Uy Mục từng sai quản tượng và giám ngự mã đánh nhau làm trò mua vui ngay trong cung điện. Trong một lần đi tế đàn Nam Giao trở về, Lê Uy Mục cưỡi voi vào cửa Đông Hoa, sai các Ti và quân các Vệ trong Ngũ Phủ đem voi công đến cho vua tuyển chọn. Sau đó, vua lại sai các trấn chọn voi đem về kinh đô để chọn lựa thêm một lần nữa, cốt sao đủ đặt hai Ti là Ngự Tượng và Ngự Mã. Vua cho bọn quân sĩ ở ti Ngự Tượng đội mũ màu thủy ngân, trên vẽ hoa hồng quỳ. Mỗi ngày, vua sai hai tên giám quân đấu sức với nhau. Hai tên cầm gậy đánh nhau từ cửa Thanh Dương đến ngoài cửa Thái Miếu. Ông xem việc đánh nhau của hai ngự giám quân mà lấy làm thích thú, ban thưởng tiền lụa cho họ.[2]

Quyền hành trong triều rơi vào tay họ ngoại của hoàng đế[1]. Bấy giờ, uy quyền thuộc về họ ngoại, phía đông thì làng Hoa Lăng (quê của mẹ nuôi ông là Kính phi), phía tây thì làng Nhân Mục (quê của vợ ông là Trần Hoàng hậu), phía bắc thì làng Phù Chẩn (quê của mẹ đẻ ông là Chiêu Nhân Duệ Hoàng hậu) đều chuyên cậy quyền thế, vùi dập các quan, kẻ thì vì ý riêng mà giết hại sinh dân, kẻ thì dùng ngón kín mà yêu sách tiền của, mọi thứ súc vật, hoa màu của dân, chúng đều cướp đoạt cả, nhà nào có đồ lạ, vật quý, chúng đánh dấu chữ vào và đòi lấy. Muôn dân ta oán mà hoàng đế vẫn không chừa, lại mang lòng ngờ vực, đố kỵ.

Tháng 8 năm 1509, Uy Mục ra lệnh cho giết hết những người Chiêm bị bắt làm gia nô trong các điền trang của các thế gia, công thần. Trước đây, Lê Thánh Tông khi thân chinh đánh Chiêm Thành đã bắt được em Trà Toàn là Trà Toại và vợ con ông ta đem về Đại Việt, cho an trí ở ngoài cửa Bảo Khánh gần 30 năm. Đến thời Cảnh Thống, Trà Toại đã chết, con ông là Trà Phúc mang trộm hài cốt của cha trốn về nước. Đến nay, những nô lệ người Chiêm ở các điền trang của các thế gia, công thần thấy vậy cũng tìm cách đào thoát về nước. Nghi người Chiêm làm loạn, Uy Mục hạ lệnh giết các gia nô người Chiêm còn lại trong các điền trang đến gần hết, không hay biết rằng kẻ tham gia cuộc binh biến lật đổ ông sau này chính là bọn người Chiêm Chế Mạn, thì đã bỏ trốn thành công.[3]

Để gia cố và duy trì quyền lực, Uy Mục xua đuổi người tông thất và công thần về xứ Thanh Hoa và giết các nữ sử nội thần người Chiêm. Bấy giờ bọn ngoại thích của ông là Khương Chủng và Nguyễn Bá Thắng tự tiện làm oai làm phúc, quyền thế nghiêng lệch trong triều ngoài trấn, dân chúng không dám cất tay động chân. Nhà pháp thuật bị cấm làm phù chú, đạo sĩ thờ đạo phải cắt tóc không được để dài. Do vậy, các phố xá, hàng chợ nhà nào thờ tiên sư đều phải cất giấu đi. Sau này, đám ngoại thích khác của hoàng đế là Thừa Giáo, Thừa Nghiệp đi đường, quan viên và dân chúng trông thấy chúng từ xa đã phải chạy trốn đi, đợi chúng đi qua rồi mới dám ra. Nguyễn Đình Khoa ngầm sai người đến Thừa Hiến phủ huyện các xứ trong nước, tới cả dân gian, cưỡng bắt những con gái chưa chồng, làm khốn khổ nhân dân, khắp cả nước dần mất hết hy vọng.[4]

Các bá quan người nào ngày trước không lập Uy Mục, thì đều bị ông thanh trừng để trả thù. Uy Mục còn ngầm sai nội nhân Nguyễn Đình Khoa dò xét cả 26 thân vương là các chú và anh em của ông. Trong đó, Kinh vương Lê Kiện là chú đã chạy trốn không biết đi đâu, chỉ có Giản Tu công Lê Oanh là con của Kiến vương Lê Tân, chú ruột của hoàng đế, thì bị bắt giam vào ngục nhưng sau đó trốn thoát được. Do vậy, mọi người đều cảm thấy nguy đến thân mình, càng nghĩ đến việc nổi loạn.